DNA

[boxcigar]

Tedavi edici genlerle insanları iyileştirme rüyasının tam anlamıylagerçekleşmesi için belki de vakit henüz erken. Ancak, bilim adamlarıtedavide DNA'dan yararlanmanın bundan çok daha basit yöntemlerinibuluyorlar.

Ann Miscoi, babasının ve amcasının 40'lı yaşlarda iç organyetmezlikleri yüzünden ölümlerine tanık olmuştu. Bu yüzden, geçtiğimizyıl 50 yaşına basabildiği için kendini şanslı sayıyordu. Ancak asılsorun kendini yarı ölü gibi hissetmesiydi. Eklemleri ağrıyordu, saçlarıdökülüyordu ve aşırı bir yorgunluk hissiyle boğuşuyordu.

Doktoru, kanındaki demir seviyesinin olağanüstü yüksek çıkmasına karşınciddi bir problemi olmadığını söylemişti. Ancak, Miscoi, bundan o kadarda emin değildi. İnternet'i tararken, bedenin kanda, dokularda ve içorganlarda tehlikeli konsantrasyonlarda demir biriktirmesine yol açanhemokromatosis adlı kalıtsal bir hastalığı öğrendi (HemokromatosisABD'de en sık rastlanan ve belki de tanısı en zor konulan genetik birhastalıktır).

Miscoi, hastalık hakkında daha fazla bilgi edindikçe her şey anlamkazanmaya başladı; semptomlar, kan değerleri ve hatta akrabalarınınerken ölümleri bile. Hemen kendine, endişelerini daha ciddiye alacakbir doktor buldu. O güne dek, hastalığın tanısını koyabilmek içinkaraciğer biyopsisi yapılması gerekiyordu ve bu hiç de kolay bir işlemdeğildi. Ama Miscoi aynı yönteme başvurmak zorunda değildi.

Bilim adamları birkaç yıl önce hemokromatosise yol açan geniayrıştırmayı başarmışlardı ve hastalığın tanısı için tek damla kanınbile yeterli olduğu bir test geliştirmişlerdi. Miscoi'nin testi pozitifsonuç verdi ve belki de bu tanı onun hayatını kurtardı.

Organlarının iflas etmesine meydan vermeden haftada bir kan vererekbedenindeki demir seviyesini düşürdü. O şimdi, hiçbir semptomuyaşamıyor. Hatta, birkaç ayda bir kan verdiği sürece sağlıklı bir insankadar uzun yaşayabilecek.

Miscoi "DNA testi olmasaydı, gerçekten bir problemim olduğu konusundadoktorları inandırmam çok zor olacaktı" diyor. Hemokromatosis testiönümüzdeki yıllarda milyonlarca insanın hayatını kurtarabilir.

Bu olay, şimdi son aşamalarında olan insangenomunu ortaya çıkarmaprojesinin sonuçlarına işaret eden küçük bir örnek. Ulusal İnsan GenomuAraştırmaları Enstitüsü'nden Dr.Francis Collins, 2010 yılınagelindiğinde bu tür testler sayesinde herkesin kendi bünyesinin hangihastalık risklerini taşıdığını belirleyebileceğini öne sürüyor.

Aynı zamanda, genetik alanındaki keşifler, hastalıkların semptomlarıyerine, onların nedenlerini yok etmeye yönelik bir sürü yeni ilacıngeliştirilmesine yolaçacak ve doktorlar da hastanın genetik profilinegöre farklı hastalar için farklı tedavi yöntemleri uygulayacak.

Genlerin tedavide kullanılması için vakit henüz erken görünüyor, ancakCollins'e göre bu, birkaç on yıl içerisinde yaygın bir uygulama halinialacak: "2050 yılına gelindiğinde, birçok potansiyel hastalık dahaortaya çıkmadan moleküler düzeyde iyileştirilecek" Bu fazla iyimser birtahmin gibi gözükse de, bugün ABD'deki klinik laboratuvarlarda yılda 4milyon genetik test yapılıyor.

Yeni doğan bebeklere anemi, doğuştan olan tiroit bozukluğu vefenilketinuri (zeka geriliğine yol açan bir tür metabolizmadüzensizliği) gibi hastalıklar için test yapılması alışıldık biruygulama haline geldi. Tıpkı hemokromatosis gibi bu hastalıklar da eğerönceden tespit edilmezlerse felaket sonuçlar doğurabiliyor. Oysa bunlarerken teşhis edildiklerinde büyük ölçüde kontrol altınaalınabiliyorlar.

Yeni geliştirilecek testler, kansere yakalanma riski yüksek olanailelere dahil kişilerin kalıtım yoluyla "suçlu" mutasyonu alıpalmadıklarını saptayabilir. "Annem 47 yaşında kolon kanserinden öldü"diyor Johns Hopkins ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü'nden onkolog Dr.Bert Vogelstein. "Eğer onun genetik anlamda risk altında olduğunubilebilseydik, hastalığı önceden tespit edip önlemini alabilirdik"

Erken tespit yalnızca bir başlangıç. Genler yalnızca hastalanıphastalanmayacağımızı söylemekle kalmıyor, ayrıca farklı tedaviyöntemlerine karşı nasıl tepki vereceğimizi de belirliyor. St. JudeÇocuk Araştırmaları Hastanesi'nden Dr. William Evans" Geçmiştesorduğumuz sorular, 'Kaç yaşındasınız ve kaç kilosunuz?'şeklindeydi'"diyor. Bugün genetik alanındaki son keşifler sayesinde, hekimler zamanzaman belli bir ilaçtan kimin yarar sağlayabileceğini ya da zarargörebileceğini belirleyebiliyor.

St. Jude Hastanesi'ndeki doktorlar kemoterapiye ya da kemik iliğinakline başlanmadan önce, çocuklardaki lösemili hücrelerin"saldırganlık" derecesini ölçüyor. Kemoterapi uygulanmasına kararverilen çocuklara hangi dozun verilmesi gerektiğini ölçmek için ilavegenetik testler yapılıyor. Çoğunluğu, mercaptopurin adlı ilacınstandart dozunu kaldırabiliyor.

Ancak her on kişiden biri bu dozu karşılayacak kadar enzim üretemiyor.Bu çocuklara standart doz yirmi kat fazla gelebiliyor. Farklı farklıetkiler yaratan yalnızca kanser ilaçları değil.

Her yıl ABD'de 2 milyon kişi tedavilerin beklenmedik etkilerindendolayı hastaneye kaldırılıyor ve bunlardan 100 bini ölüyor. Yalnızcabir avuç klinik, ilaç tedavisini yönlendirmek için genetik testlerdenyararlanıyor, ancak her geçen gün bu uygulama (farmakogenetik)yaygınlaşıyor.

Araştırmacılar astım, şeker, migren, kalp rahatsızlıkları gibihastalıkların tedavisi sırasında bünyelerin nasıl tepki vereceğiniönceden tahmin etmeyi öğrenmeye başladı. Hatta, Incyte Genomics gibişirketler aynı anda binlerce geni analiz edebilecek çiplergeliştiriyor.

Chicago Üniversitesi'nden Dr. Mark Ratain, "Bence gelecekte herkesingen dizisi doğuştan saptanacak". diyor ve ekliyor, "Anne ve babalaraçocuklarının genetik yapısını içeren CD'ler verilecek. Hekimler hangiilaçların tedavide en iyi sonucu vereceğine CD'ler sayesinde kararverebilecek"

Gen Bilgisinin Yararları

Ne yazık ki, bilgi her zaman saadet getirmiyor. Göğüs kanserineyakalanma riskinizin çok yüksek ya da belli bir ilaca karşı aşırıduyarlılığınız olduğunu bilmek kendinizi korumanıza yardımcı olabilir.Bir de, ailenizde Huntington ya da erken yaşta ortaya çıkan alzheimergibi hastalıkların yaygın olduğunu varsayın.

Elli altı yaşındaki Joyce Korevaar, testlerin ilk kez yapılmayabaşlandığı 1980'li yılların ortalarında, yıllarca aile bireylerininHuntington hastalığından ölümlerini izlemek zorunda kaldı. Bu nedenlekendi kaderini de öğrenmek istiyordu. Kendisinde aynı mutasyonunolmadığını öğrenmesi tıpkı hakkında verilmiş bir idam kararının iptaledilmesi gibi oldu.

Ancak bu iyi haber onun "suçlu" duruma düşmesine ve kendisi kadarşanslı olmayan kardeşlerinden uzaklaşmasına yol açtı. "O ana kadarhepimiz bir aradaydık, oysa şimdi dairenin dışına itildim" diyorKorevaar.

Genetik bilimden, yalnızca sağlık problemlerini önceden belirlemesideğil, bunlara çözüm bulması da bekleniyor. Yirmi yıllık biraraştırmanın sonucunda, yalnızca birkaç tane genetik tabanlı tedaviklinik uygulamalarda yer buldu. Ancak, genetik bilim onkolojidenbulaşıcı hastalıklara kadar tıbbın her dalına hizmet vermeye devamediyor.

Gen Tedavisi

Klasik gen tedavisi aşırı basit bir fikri temel alıyor: Genlerbedendeki her hücrenin oluşumundan sorumluysa, hastalara tedavi edicigenleri aktararak kronik sağlık problemlerini halletmek de olanaklıolmalıdır.

Bilim adamları yararlı DNA parçalarını ayrıştırırarak bunlarıhücrelerin içine dalabilen çeşitli araçlara (ya da vektörlere) yüklemekkonusunda oldukça yol katettiler. Ancak asıl zorluk, tedavi edici(terapötik) genleri bünyeye kabul ettirmek ve bunların etkin halegelmesini sağlayabilmek. En yaygın kullanılan vektör (genetik olarakdeğişime uğratılmış, gribal hastalıklara yol açan virüs ya daadenovirüs) gerekli geni yok eden bir bağışıklık tepkisine yol açıyorve hastayı tehlikeye atıyor.

Geçtiğimiz yıl Pennsylvania Üniversitesi'nde gönüllü olarak gentedavisi gören Jesse Gelsinger'ın virüsün yan etkileri sonucu ölmesiüzerine bazı uzmanlar bu tür denemelerin durdurulmasını istedi. Ancakyeni vektörler daha az yan etkiyle daha iyi sonuçlar verebiliyor. Yenivektörlerle de olsa, gen tedavisinin yaygın olarak uygulanabilmesi içinen az on yıl geçmesi gerektiği ortada.

Ama tedavide DNA'dan yararlanmak için daha basit yollar var. ÖrneğinMaryland'deki İnsan Genomu Bilimleri Şirketi'nde araştırmacılar insangenlerini kültürde büyüyebilen bakteriyel hücrelere aktarıyorlar. Dahasonra bu hücreler hastalara ilaç olarak verilebilecek proteinlerüretiyor.

Şirket'in MPIF-1 olarak bilinen ürünlerin biri, kemoterapinin toksiketkilerine karşı kemik iliği hücrelerinin korunmasına yardımcıolabilir. KGF-2 adlı başka bir protein ise yaraların iyileşmesinihızlandırabiliyor. Bu ilaçlar henüz klinik araştırma aşamasında; ancakonkologlar bugün zaten, kemoterapi sonucu yok olan bağışıklıkhücrelerini yenilemek için benzer aracılardan yararlanmaya başladıbile.

Bazı araştırma grupları tedavi için yararlı genleri kullanmayaçalışırken bazıları da zararlı olanları etkisiz hale getirmeyeçalışıyor. Bilindiği gibi genler, kromozomları oluşturan uzun, çiftşeritli DNA molekülü dizileridir. Protein inşası için kalıp görevigören tek şeritli RNA moleküllerini kodlayarak protein üretiminisağlarlar.

Protein üretim süreci, kopyalama faktörünün bir genin ucu açık olankesimine (ya da tanıtıcı promoter bölgesine) tutunmasıyla başlar. Dahasonra kopyalama faktörü, proteinin müsveddesini içeren bir RNA molekülüüretir.

Araştırmacılar, hücreleri genlerin tanıtıcı kesimlerinin sahtekopyalarıyla doldurduklarında, kopyalama faktörünün gerçek genetutunmasını engelleyebileceklerini ve dolayısıyla RNA üretiminidurdurabileceklerini buldular. Bu teknik klinik uygulamaya pek yakındageçebilir.

Bir genin RNA üretmesinin engellenemediği durumlarda, kimi zamanRNA'nın zararlı bir protein üretmesini durdurmak mümkün olabiliyor.Bunun için RNA dizilimindeki bazı bölümlere yapışan küçük tümleyici(antisense) moleküller kullanmak gerekiyor. Eğer bu yöntem de işeyaramazsa, doğrudan proteine karşı koyabilirsiniz.

Örneğin, HER-2 göğüs hücrelerinin yüzeyinde yer alan ve büyümesinyallerini alan bir reseptör proteindir. Çoğu kadında HER-2 üretengenden iki tane vardır ancak, göğüs kanseri hastası kadınların yaklaşıküçte birinin 17. kromozomlarında aynı genin ilave kopyaları yeralır.

Sonuç olarak, bu hastaların hücreleri normalden 100 kat fazla büyümesinyali reseptörüne sahip olur. Bu, hücreler "kötü huylu" hale gelirsehiç de hoş bir özellik olmaz. Ginger Empey, beş yıl önce tam da böylebir durumla karşı karşıya kaldı. Göğüs kanseri teşhisi konulduğundakanser lenf bezlerine ve karaciğere de sıçramıştı, geleneksel tedavilerbu durumda hiçbir işe yarayamazdı.

Bu nedenle, hemşire Empey, bir klinik araştırmaya dahil olupolamayacağını öğrenmek için UCLA üniversitesini aradı. Aynı dönemde,Dr. Dennis Slamon, genetik mühendisliği yöntemleriyle ürettiği, HER-2reseptörünü bloke eden Herseptin adlı bir molekülü test ediyordu.

Testler, hemşire Empey'in hücrelerinin bu yaramaz proteinle başınınbelada olduğunu gösteriyordu ve Empey, araştırmaya dahil edildi.Tümörleri bir yıl sonra şaşırtıcı oranda, yüzde 25 küçüldü; dolayısıylaaraştırmacılar onu tedavi etmeye devam ettiler.

Haftalık düzenli yapılan enjeksiyonlarla tam üç buçuk yıl sonratümörler neredeyse tamamen yok oldu. "Lezyonlarım o kadar küçüldü ki,doktorlar bunların kanser mi yoksa hasarlı doku mu olduğunusöylemiyordu" diyor Empey.

Empey'in lezyonları beş yıllık tedaviden sonra bile hâlâ göz ardıedilebilir düzeyde. Herceptin piyasaya sürüldü ve şimdi araştırmacılar,hastalığın fazla ilerlemediği hastalarda ilacın nasıl bir etkiyaratacağını öğrenmek için çeşitli araştırmalar başlattı.

Bu ilaç her derde deva değil. Ancak Herceptin, insan genomunu çözmenintıp sanatını nasıl geliştireceğinin bir göstergesi. Slamon, "Daha büyükbombalar inşa etmek yerine, spesifik bir problemi hedef alan akıllı birbomba geliştirdik" diyor. Umarız bu yöntem yaygın olarak kullanılabilir.